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本指導原則為非無菌藥品建立基于水分活度的微生物控制策略提供指導。非無菌藥品的水分活度與潛在微生物生長繁殖密切相關，降低水分活度有利于防止微生物在藥品中的生長繁殖。

非無菌藥品在處方設計階段，可通過優(yōu)化處方獲得較低水分活度，降低微生物繁殖風險；在生產(chǎn)過程中，低水分活度藥品可通過評估后降低微生物限度檢查頻次，并為其他微生物污染分析評估提供參考。

1.微生物生長所需水分活度

低水分活度可用于控制由微生物導致的藥品變質。通過干燥或加入糖、鹽及其他物質的方式均可降低水分活度，從而使藥品具有一定的抑制微生物生長繁殖能力。藥品的其他屬性如較低或較高pH值、缺乏營養(yǎng)、含表面活性劑、含抑菌劑等因素均有助于抑制微生物生長繁殖。

一般情況下，不同種群微生物生長所需水分活度不同。可根據(jù)革蘭陰性菌、革蘭陽性菌、細菌芽孢、霉菌和酵母菌生長所需水分活度差異，建立合理的微生物限度檢查和控制策略。如水分活度低于0.950.91，銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和沙門菌在藥品中不適宜生長繁殖；水分活度低于0.86，在藥品中不適宜生長繁殖；水分活度低于0.77，黑曲霉在藥品中不適宜生長繁殖；水分活度低于0.60，耐高滲酵母和耐旱真菌在藥品中不適宜生長繁殖。代表性微生物生長所需的水分活度參考值見表1。

表1 代表性微生物生長所需的水分活度參考值

對低水分活度耐受的微生物，如梭菌屬和芽孢桿菌屬的芽孢、沙門菌和絲狀真菌等在低水分活度藥品中不適宜生長繁殖，但可能會持續(xù)存活，應注意此類微生物對藥品安全性的潛在風險。

2.非無菌藥品水分活度與微生物控制策略

不同劑型藥品的水分活度分布范圍不同，可依據(jù)藥品水分活度建立藥品微生物控制策略。表2是基于水分活度的部分非無菌化學藥品制劑微生物限度檢查推薦方案。在建立非無菌化學藥品具體品種的常規(guī)微生物控制方案時，除應考慮水分活度外，還應考慮原輔料、生產(chǎn)環(huán)境、生產(chǎn)工藝、藥品抑菌特性及微生物限度檢查相關歷史數(shù)據(jù)等因素的影響。表2所列“臨界水分活度”為部分非無菌化學藥品制劑代表性水分活度值，應用時還應測定藥品的實際水分活度，在風險評估的基礎上建立合理的微生物污染控制策略。

表 2 基于水分活度的部分非無菌化學藥品制劑微生物限度檢查推薦方案

水分活度低于0.60的非無菌化學藥品制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑等固體制劑和非水溶液型制劑，由于較低的水分活度限制了污染微生物的生長繁殖， 其微生物限度檢查頻次可以通過審查藥品的歷史數(shù)據(jù)，可以根據(jù)微生物檢驗的歷史 數(shù)據(jù)，結合原輔料、水、生產(chǎn)過程、制劑和包裝的微生物污染控制等因素合理設置 微生物限度檢查頻次。歷史數(shù)據(jù)通常包括藥品開發(fā)、擴大生產(chǎn)、過程驗證階段的微生物檢測數(shù)據(jù)和適宜批次日常檢驗中微生物限度檢驗數(shù)據(jù)，以確定藥品低微生物污 染風險的特性。

低水分活度生物負載的非無菌化學藥品制劑可采用本指導原則設置合理的日常微生物污染控制方案。經(jīng)全面的風險評估確定為低微生物污染風險的非無菌化學藥品制劑，適當減少微生物限度檢查頻次；高水分活度的非無菌水溶液型制劑，微生物污染和增殖風險較高，應評估潛在的高風險污染微生物，對微生物檢查頻次和內容進行嚴 格控制，必要時需增加微生物限度檢查頻次。

水分活度還可用于某些劑型藥品的處方優(yōu)化。如非無菌液體制劑和外用制劑研發(fā)階段的處方篩選，可通過調節(jié)水分活度提高處方體系的抑菌效力；多劑量包裝藥品可通過調節(jié)氯化鈉、蔗糖、乙醇、丙二醇或甘油的處方用量降低藥品水分活度，提高體系抑菌效力。

3.水分活度測定

水分活度測定可采用物理或化學方法，常用的方法有儀器測定法（露點/冷面鏡 法、電子濕度計法或采用其他技術的儀器方法）和相對平衡濕度法。樣品的處理方式會影響某些藥品的測定結果，應根據(jù)測定目的選擇適宜的儀器設備。使用 露點/ 冷面鏡法或其他技術的儀器測定法進行水分活度測定時，應對儀器進行驗證和校準，評價儀器的適用性。表 3 列出了 25℃常用的標準飽和鹽溶液的水分活度值，用于儀器的驗證和校準。

表 3 用于校準水分活度測定儀器的常用標準飽和鹽溶液（25℃)

注：“wt%”為“質量百分比濃度”，用來表達單位質量的溶液中含有某物質的百分比。

附錄：水分活度概念

水分活度（water activity），aw ，是相同溫度下藥品水蒸汽壓（P）與純水蒸汽壓（P0 ）的比值。它在數(shù)值上等于封閉系統(tǒng)中由藥品產(chǎn)生的平衡相對濕度（ERH）的1/100。平衡相對濕度可通過測量蒸汽壓或露點的方法直接測定， 也可通過傳感器間接測定。

水分活度和平衡相對濕度之間的關系由以下等式表示：

aw= P/P0 ，ERH(%) = aw ×100

水分活度是物理化學術語，反映藥品中水的能量狀態(tài)，表示水與藥品成分之間結合的緊密程度，數(shù)值介于 0～1。

水分活度與水分含量概念不同，水分活度與水分含量的關系可用吸附-解吸附等溫線（moisture sorption-desorption isotherms）表示，它是指恒定溫度下，非無菌制劑水分含量與水分活度的關系曲線。，吸附-解吸附等溫線用于研究非無菌藥品水分與固體之間相互作用關系，比較不同的非無菌制劑吸濕特性的差異，評價預測影響藥品質量的關鍵水分活度的有力工具。